Ученые Пироговского Университета ведут разработку в области онкологии

Ученые Пироговского Университета ведут перспективную разработку в области онкологии. Их работа посвящена созданию нового класса лекарств для применения в онкологии — болезнь-модифицирующей терапии. Эти препараты не заменяют классические методы, но при длительном приеме могут влиять на саму патофизиологию опухоли, делая микроокружение раковых клеток менее благоприятным для их роста и распространения.

Одним из самых многообещающих кандидатов для такой терапии является природное соединение — уролитин А. Исследования показывают, что он способен «обучать» иммунные клетки пациента эффективнее атаковать опухоль, открывая новые возможности для долгосрочного контроля над болезнью.
Об исследовании рассказал Владимир Станиславович Роговский, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной фармакологии, доцент кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии имени академика П.В. Сергеева Института биомедицины (МБФ) Пироговского Университета.

О новой концепции терапии и ее целях

При лечении опухолей существуют классические подходы: химиотерапия, облучение, таргетная терапия. Эти методы мощные, но, к сожалению, зачастую не справляются, особенно на поздних стадиях, и при этом имеют массу тяжелых побочных эффектов. Возникает потребность в препарате, который не обладал бы столь серьезными побочными эффектами, но при этом благоприятно влиял на течение болезни при долгосрочном приеме, воздействуя на саму патофизиологию — то есть на глубинные механизмы развития заболевания.

Сам термин «болезнь-модифицирующая терапия» пришел из ревматологии и неврологии — например, его используют при описании препаратов для лечения рассеянного склероза (ПИТРС — препарат, изменяющий течение рассеянного склероза). Она не излечивает полностью, но облегчает течение болезни. Например, пациент с рассеянным склерозом на эффективной терапии перестает ухудшаться. По сути, такая терапия замедляет или полностью останавливает прогрессирование заболевания. 
Если применить подобный подход к онкологии, то идеальный препарат должен соответствовать двум критериям. Во-первых, это наличие благоприятного профиля безопасности для длительного приема. А во-вторых, возможность оказания иммунотропного действия, то есть влияния на иммунную систему. В идеале — хотя бы частично снимать опухолевую иммуносупрессию. Это состояние, когда сама опухоль подавляет работу иммунной системы.

О связи опухолей и хронического воспаления

Подобная терапия, скорее всего, должна быть нацелена на хроническое воспаление, потому что опухоль практически всегда с ним связана. Еще в XIX веке ученый Рудольф Вирхов назвал ее «раной, которая никогда не заживает». Это очень точное наблюдение: опухоль — это постоянный источник факторов воспаления, различных цитокинов (например, интерлейкина-6), которые дезориентируют иммунитет. Из-за этого хронического воспаления иммунная система начинает работать хуже. Хотя она в принципе «понимает», что опухоль — чужеродный объект, и может ее уничтожить, она оказывается подавлена. Опухоль всегда создает вокруг себя зону иммунного подавления. Соответственно, цель исследователей — попытаться снять этот блок, и желательно с помощью безопасных средств.

Что такое уролитин А и как он работает? 

Один из перспективных кандидатов на эту роль — вещество уролитин А. Это метаболит, продукт обмена веществ кишечной микробиоты. То есть его фактически вырабатывают полезные кишечные бактерии. Человек употребляет в пищу определенные вещества (например, содержащиеся в гранате), они попадают в кишечник, но не всасываются сами, а становятся пищей для бактерий. Те, в свою очередь, перерабатывают их и производят в том числе уролитин А, который уже лучше усваивается организмом. Проблема в том, что не у всех людей есть необходимые для этого бактерии. Поэтому появляется смысл исследовать его как самостоятельный препарат. Уролитин А обладает хорошей биодоступностью по сравнению с другими полифенолами, но специалисты Пироговского Университета работают над тем, чтобы сделать ее еще выше.

Результаты исследований и их практическое применение

Последние работы команды Пироговского Университета показали, что уролитин А способен увеличивать активность иммунных клеток у пациентов с раком простаты. Эти исследования проводились in vitro («в пробирке»): брали кровь пациентов, выделяли из нее иммунные клетки и смешивали с опухолевыми. Эксперименты продемонстрировали, что уролитин А значительно повышает способность иммунных клеток уничтожать клетки опухоли. А у онкологических пациентов эта функция как раз чаще всего сильно снижена. Можно предположить, что первичное нарушение в работе иммунитета — одна из ключевых причин, почему мутировавшая клетка изначально «проскальзывает» мимо защитных механизмов.

Кроме того, было показано, что уролитин А эффективно работает в модели хронического воспаления. В качестве такой модели можно использовать сами опухолевые клетки, поскольку они постоянно производят провоспалительные факторы. Выяснилось, что это вещество может снижать выработку этих факторов опухолевыми клетками. И что критически важно — уролитин А делает это в тех концентрациях, которые принципиально достижимы в плазме крови человека. Это открывает прямой путь к созданию препарата для адъювантной терапии, который можно будет назначать пациентам для поддержания ремиссии и предотвращения рецидивов.

Широта терапевтического потенциала: другие области медицины

Практическое применение уролитина А не ограничится онкологией. Он может бороться с хроническим воспалением — тем самым «тихим убийцей». В отличие от острого, его человек не чувствует, но чем выше его уровень, тем больше риск развития самых разных заболеваний: аутоиммунных (как рассеянный склероз), сердечно-сосудистых, онкологических, ревматических. Поэтому в будущем уролитин А может стать основой для препарата, снижающего общий уровень хронического воспаления в организме. Его можно будет применять профилактически или уже при наличии заболевания — чтобы за счет снижения воспаления улучшить прогноз.

Краеугольный камень здесь — безопасность. Пациент может и так получать лечение с серьезными побочными эффектами, и часто на поздних стадиях выигрыш невелик, а качество жизни значит очень много. Крайне важно дать ему выбор в пользу чего-то безопасного, того, что как минимум не навредит и что можно будет принимать вместе с основной терапией.

Еще одно перспективное направление — препараты для местного применения. Например, крем или мазь для лечения локального воспаления: при артрите, ревматоидных или кожных аутоиммунных заболеваниях. Сейчас для этого часто используют гормональные мази, которые сильно подавляют местный иммунитет и не годятся для длительного использования. Перспективный препарат на основе уролитина А может применяться дольше и будет значительно безопаснее.

Этапы разработки препарата и стратегия клинических исследований

Для реализации этого потенциала исследователи выстроили четкий план работы. Первый этап уже пройден: подтверждена противоопухолевая активность уролитина А в исследованиях in vitro на клетках пациентов. Следующий шаг, который сейчас реализуется, — это создание новой формулы уролитина А с повышенной биодоступностью (то есть той, что будет лучше всасываться в кишечнике). Затем — ее синтез. Дальше по плану — создание на ее основе готового препарата и получение всех разрешений для клинических исследований: сначала на здоровых добровольцах, а в перспективе — и на пациентах с опухолями.
Именно поэтому команда Пироговского Университета сознательно движется по нескольким направлениям параллельно, так как никогда нельзя точно предугадать, какое из них окажется самым быстрым и результативным. Организация полноценных клинических исследований — сложная и длительная задача. А, к примеру, испытания того же крема для местного применения провести может быть проще и быстрее. Поэтому работа ведется сразу над несколькими формами будущего препарата, чтобы в итоге выбрать наиболее эффективный путь и быстрее дать пациентам новый безопасный инструмент в борьбе с болезнью.